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事关生存!药企应尽快开展工艺变更研究

发布时间:2017-10-25

9月11日,CFDA发布《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》(简称“正式稿”,下同)的通告。在中药正式稿发布前, CFDA829日发布了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》。97日,CDE开始网上征求《生物制品上市后变更研究技术指导原则》意见。

如此,三类药品的工艺变更研究技术指导原则有望在2017年全部发布完毕。而随着工艺变更指导原则全部发布,CFDA飞检就有了理论依据。工艺核对的飞检,对于企业来说关乎生存,因此各生产企业应尽快开展工艺变更研究。

工艺变更飞检已经开始

2016年89日,CFDA公开征求《关于开展药品生产工艺核对工作的公告(征求意见稿)》的意见,原定于2016910日修改意见征集完毕,药品生产企业于2016101日前完成自查并将自查情况报所在地省级食品药品监管部门。省级食品药品监管部门应对企业自查情况进行汇总,填写自查情况汇总表并于2016111日前上报食品药品监管总局。

按征求意见稿,药品生产企业应于2017630日前完成在产品种生产工艺的研究验证、实际生产工艺与批准生产工艺不一致的提交补充申请等相关工作,其他暂不生产品种应于20171231日前完成上述工作;未按时完成的,2017630日停止生产。

此外,2016111日起,CFDA会组织专家对药品生产企业针对生产工艺开展飞检。如表1所示,201612CFDA在飞检时就已经开始检查工艺了。

中药“正式稿”九个不同细节

2017年3月,CDE网站发布关于《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》征求意见(简称“征求意见稿”,下同)的通知。咸达数据V3.2对“征求意见稿”与刚刚发布的“正式稿”进行比较,发现主要有以下9个细节变更。

1、申请人对已上市中药拟变更生产工艺开展研究,“征求意见稿”中的“并向药品监督管理部门提出补充申请”字眼被删去。

2、认可工艺变更往更好的质量方向提升。“正式稿”要求“无论何种类别的变更,都不应对药品的安全性、有效性发生负面影响”,“征求意见稿”原文是“不允许安全性、有效性发生明显改变”。

3、中药生产工艺变更研究的质量方法举例,除了“征求意见稿”提到的指纹图谱(特征图谱)和溶出度检查以外,“正式稿”增加生物活性检测。中药生产工艺变更研究及申报资料要求的Ⅰ类变更的“质量对比研究”中,“正式稿”也增加了生物活性检测。

4、研究验证样品从“中试以上规模”改为“能够代表生产实际情况的”,中药生产工艺变更研究及申报资料要求的Ⅰ类变更中对“中试生产数据”的要求也从“提供3批稳定的中试研究数据”改为“提供3批能够代表生产实际情况的中试研究数据”。

这基本与目前注册法规大趋势一致,例如新化学药分类注册资料要求生产工艺以目前生产的最大批量。

5、药材前处理变更分类的Ⅰ类变更删除了“不含热敏性、挥发性成分的药材或原粉增加瞬间高温灭菌处理步骤”。

6、提取纯化的变更分类的Ⅰ类变更中的“药液静置、过滤”改为离心;药液中的“固形物含量不变”改为“药液静置”,过滤改为离心(或离心改为药液静置、过滤);药液中的“固形物及指标成份含量不变”,“正式稿”对指标含量的变化有要求。

成型工艺变更分类的Ⅰ类变更,对于增加药液普通过滤工序,或者变更药液普通过滤的滤材材质、孔径及过滤次数等工序,“正式稿”也新增要求“相关检测及固形物、指标成份含量等不变”。

7、成型工艺变更分类的Ⅲ类变更,“正式稿”将“对药物理化性质等有明显影响的成型工艺方法的改变”改为“对药物吸收利用等有明显影响的成型工艺方法的改变”,更关注药物动力学相关内容。

8、成型工艺变更分类的Ⅲ类变更中,“正式稿”删去“缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更”。

中药生产工艺变更研究及申报资料要求的Ⅲ类变更方面,删去“缓释/控释制剂变更辅料属于Ⅲ类变更者,应提供药代动力学研究资料”和“外用制剂变更辅料属于Ⅲ类变更者,需要提供制剂非临床安全性研究资料”两项内容。

9、中药生产工艺变更研究及申报资料要求的Ⅱ类变更方面,临床试验或生物等效性研究比较资料正式稿删去“其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验,用于多个病证的,每一个主要病证病例数不少于60对”的临床试验限制。